Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера

Дифференциальный диагноз

• Мышечная дистрофия поясно-конечностная (Limb-gridle muscular dystrophy) — ген FKRP
• Дистрофия Эмери-Дрейфуса (Emery-Dreifuss muscular dystrophy) — гены EMD, FHL1, LMNA
• Спинальная мышечная атрофия (spinal muscular atrophy) — ген SMN1
• Синдром Барта (Barth syndrome) — ген TAZ

Дистрофин

Дистрофин является мембранным белком, а дистрофин-ассоциированный комплекс представляет собой наиболее важный элемент мышечного цитоскелета, который обеспечивает взаимодействие внутренних и внешних структур клетки, участвует в регуляции уровня кальция в мышце и передаче импульсов через мембрану мышечного волокна.

Дистрофин находится, главным образом, в мышечных клетках и некоторых нейронах. В норме в его функции входит обеспечение эластичности и устойчивости мышечного волокна при сокращении.

При отсутствии дистрофина мембрана клетки разрушается и, как следствие, мышечное волокно разрушается и замещается соединительной тканью, что приводит к значительному ослаблению функциональных возможностей.

Особенности клинических проявлений связывают с типом мутации в гене дистрофина:

Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера

Как правило, характеризуется более поздней манифестацией и мягкими клиническими проявлениями. Клинические признаки начинают проявляться примерно в интервале от 10 до 20 лет. Заболевание прогрессирует достаточно медленно, в большинстве случаев, пациент утрачивает способность к передвижению без инвалидной коляски не ранее 40‑летнего возраста.

Не смотря на более мягкий нервно-мышечный фенотип, сердечная недостаточность является наиболее частой причиной смерти при ПМДБ (средний возраст смерти 40‑50 лет).

DMD-ассоциированная дилатационная кардиомиопатия

По данным источников, мутации в гене DMD могут стать причиной не только ПМДД/Б, но и дилатационой кардиомиопатии 3B [2,6], которая является заболеванием сердечной мышцы и приводит к дисфункции желудочков и, как следствие, сердечной недостаточности. Женщины, гетерозиготные по патогенному варианту находятся в группе высокого риска развития данной патологии.

Xp21.2–p21.1Ген дистрофина локализован на коротком плече Х хромосомы (Xp21.2-p21.1) и является одним из самых протяженных в человеческом геноме (более 2Mb, содержит 79 экзонов).

Дистрофинопатии по типу наследования являются Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. Пенетрантность дистрофинопатий полная у гемизиготных мальчиков; у гетерозиготных девочек-носителей патогенного варианта она варьирует.

Если женщина является носительницей гетерозиготной патогенной мутации в гене DMD, вероятности передачи мутации:

При этом идентификация гетерозиготных носителей женского пола важна для клинического мониторинга кардиологических патологий у таких пациенток.

Больные ПМДД мужского пола, как правило, не успевают оставить потомство из-за ранней гибели; пациенты с ПМДБ и DMD-ассоциированной дилатационной кардиомиопатией могут иметь потомство: все их дочери будут гетерозиготными носителями патогенного варианта и ни один из сыновей не унаследует патогенный вариант.

Выявление носительства мутации гена DMD и планирование семьи с учетом риска рождения больного ребенка — самый эффективный способ профилактики дистрофинопатий.

Отец больного мальчика, как правило, не нуждается в молекулярно-генетическом тестировании, поскольку если он здоров, то он не может быть гемизиготным по патогенному варианту.

Остаточный риск — это вероятность рождения мальчика с дистрофинопатией, даже если при исследовании гена DMD у матери носительства патогенного варианта в лейкоцитарной ДНК не обнаружено.

Существование остаточного риска обусловлено тем, что в 15-20% случаев развитие мышечной дистрофии происходит из-за мутации, возникшей de novo (наиболее вероятен гонадный мозаицизм) [5]. В таком случае все братья пробанда-мальчика также имеют повышенный риск унаследовать патогенный вариант и при последующих беременностях целесообразно проведение пренатальной диагностики.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера:

• Дебют в возрасте от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног.
• Ранними симптомами части становятся мышечные спазмы.
• Клинические проявления сходны с ПМДД, но выражены слабее.
• Прогрессирующая симметричная мышечная слабость в проксимальных отделах; слабость четырехглавой мышцы бедра иногда является единственным признаком развивающейся болезни.
• Зависимоть от инвалидной коляски развивается после 16 лет, хотя некоторые пациенты сохраняют самостоятельную двигательную активность в 30 и в редких случаях в 40 лет.
• В ряде случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек [9].

DMD-ассоциированная дилатационная кардиомиопатия:

• Дилатационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью, причем мужчины обычно манифестируют в возрасте от 20 до 40 лет, женщины — в более позднем возрасте.
• Как правило, клинические признаки поражения скелетных мышц отсутствуют.
• Быстрая прогрессия заболевания, приводящая к смерти в течение нескольких лет у мужчин и более медленное прогрессирование (десятилетия и более) у женщин.

Как правило, исследование проводится с учетом информации о ранее выявленных патогенных вариантах в гене DMD у членов семьи.

Биологические образцы, пригодные для проведения молекулярно-генетического исследования:

• Периферическая кровь (пробирка с ЭДТА)
• Околоплодные воды, взятые на 16 неделе беременности 
• Ворсины хориона
• Пуповинная кровь (пробирка с ЭДТА)

Цитируемая литература:

1. Marina Basta, Ashish M. Pandya. Genetics, X-Linked Inheritance. Treasure Island. 2021 Jan; PMID: 32491315

2. https://www.omim.org/entry/302045

3. Hum Mutat. The TREAT-NMD DMD Global Database: Analysis of More than 7,000 Duchenne Muscular Dystrophy Mutations. Human Mutation. 2015 Apr; 36(4): 395–402.

4. Eppie M Yiu, Andrew J Kornberg. Duchenne muscular dystrophy. J Paediatr Child Health 2015 Aug; 51(8):759-64

5. «Метод молекулярно-генетического тестирования на носительство делеций и дубликаций экзонов гена DMD». Авторы: к.м.н., доцент Вильчук К.У., к.б.н. Гусина Н.Б., к.м.н. Гусина А.А., Мясников С.О., 2016.

6. Nakamura A. X-Linked Dilated Cardiomyopathy: A Cardiospecific Phenotype of Dystrophinopathy. Pharmaceuticals (Basel) 2015; 8:303–320.

7. Maria Sofia Falzarano, Chiara Scotton, Chiara Passarelli, Alessandra Ferlini. Duchenne Muscular Dystrophy: From Diagnosis to Therapy. Molecules. 2015 Oct 7; 20(10):18168-84.

8. Van Westering T.L.E., Betts C.A., Wood M.J.A. Current understanding of molecular pathology and treatment of cardiomyopathy in Duchenne Muscular Dystrophy. Molecules. 2015

9. Иванов В.И., Барышникова Н.В., Билева Д.С., Дадали Е.Л., Генетика. 2006