Спинальная мышечная атрофия (СМА)

8 (800) 201 83 46Россия, Казахстан, Беларусь

Особенности метода

←

→

Наследственное дегенеративное заболевание, характеризующееся слабостью и истощением (атрофией) скелетных мышц. Слабость и истощение (атрофия) скелетных мышц вызвано снижением количества определенных типов нервных клеток, называемых нижними двигательными нейронами, которые идут от спинного мозга к мышцам и позволяют контролировать их движение.

Слабость, как правило, более выражена в мышцах, расположенных близко к центру тела (проксимальные), по сравнению с мышцами, находящимися далеко от центра тела (дистальные). Начало проявлений мышечной слабости колеблется от пренатального периода до подросткового возраста.

Детская СМА является наиболее распространенной генетической причиной детской смертности ¹.

СМА обычно делится на 4 типа в зависимости от возраста начала заболевания и тяжести его течения:

Тип I

Младенческий, болезнь Верднига-Гофмана

Является наиболее распространенной формой этого заболевания. Манифестация заболевания происходит при рождении или в течение первых нескольких месяцев жизни. У детей наблюдаются нарушения моторики/двигательной активности, трудности с дыханием, глотанием, они не могут самостоятельно держать голову и сидеть. Большинство детей со СМА I типа не доживают до двухлетнего возраста из-за дыхательной недостаточности.

Тип II

Промежуточный, болезнь Дубовица

Заболевание обычно проявляется в возрасте от 7 до 18 месяцев. Дети могут сидеть без поддержки, однако не могут стоять или ходить без посторонней помощи. Они часто имеют тремор в пальцах, сколиоз, а также слабость дыхательных мышц, которая может быть опасна для жизни. Продолжительность жизни людей со СМА II типа варьируется от степени вовлечения в патологический процесс дыхательных мышц.

Тип III

Юношеский, болезнь Кюгельберга-Веландер

Манифестация заболевания происходит после 18 месяцев. Пациенты могут стоять и ходить без посторонней помощи, но имеют тенденцию к инвалидизации. Люди со СМА III типа обычно имеют нормальную продолжительность жизни.

Тип IV

Взрослая форма

СМА IV типа встречается редко и начинается в среднем после 35 лет. Пациенты испытывают легкую или умеренную мышечную слабость, тремор и отдышку. Люди со СМА IV типа имеют нормальную продолжительность жизни.

Патогенез

Ключевую роль в развитии СМА играют гены: SMN1 и SMN2, которые содержат инструкции по созданию белка выживания моторных нейронов (Survival of motor neuron protein-interacting protein — SMN). Структура этих генов практически одинакова, они отличаются последовательностью нуклеотидов в 7 и 8 экзонах.

У большинства людей со спинальной мышечной атрофией отсутствует часть гена SMN1, что ухудшает выработку белка SMN. Недостаток белка SMN приводит к гибели моторных нейронов, в результате чего сигналы не передаются от мозга к мышцам. Это приводит к тому, что многие скелетные мышцы становятся слабыми и истощаются, что проявляется в виде нижеописанных симптомов СМА.

SMN1 и SMN2гены, играющие ключевую роль в развитии СМА

Количество копий гена SMN2

Как правило, люди имеют две копии гена SMN1 и от одной до двух копий гена SMN2 в каждой клетке. Тем не менее, количество копий гена SMN2 варьируется, причем у некоторых людей встречается до восьми копий. Количество копий гена SMN2 при отсутствии SMN1 изменяет тяжесть состояния и помогает определить тип развивающейся атрофии. Чем больше копий SMN2, тем лучше пациент сможет восполнить потерю SMN1. Для все типов СМА характерно отсутствие части гена SMN1, а число копий SMN2 для каждого типа различно.

Тип I

имеют 1 или 2 копии SMN2

Тип III

3-4 копии SMN2

Тип II

3 копии SMN2

Тип IV

4 и более копий SMN2

Частота

Спинальная мышечная атрофия встречается у 1 из 8000 — 10 000 человек во всем мире.

Тип I

наиболее распространенный тип, на долю которого приходится около половины всех случаев заболевания

Типы II и III

менее распространенные

Тип IV

редкий

Тип наследования

Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В большинстве случаев каждый из родителей человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несет по одной копии мутированного гена. Но так как мутация компенсирована наличием второй «здоровой» копией гена, носители не проявляют признаков и симптомов болезни.

Люди, у которых есть более двух копий гена SMN2, обычно не наследуют дополнительные копии от родителя. Возникают они во время случайной ошибки в процессе образования половых клеток (яйцеклетки или сперматозоида) или сразу после оплодотворения.

Эти риски являются приблизительными, поскольку около 2% людей со СМА имеют de novo (возникший спонтанно) вариант SMN1 по одной копии. В этих случаях только один родитель является носителем и для последующей беременности повышенного риска развития СМА нет ².

Клинические симптомы СМА

Особенности метода

В 2002 году Шоутен и соавторы сообщили о методе мультиплексной амплификации лигированных зондов (MLPA). Этот метод был применен для обнаружения потери или удвоения протяженных участков ДНК.

MLPA

Наиболее чувствительный тест для определения СМА. Он позволяет диагностировать СМА в 95% случаев.

Секвенирование гена SMN1

Для остальных пациентов проводится секвенирование гена SMN1 (он нужен, когда диагноз не удалось подтвердить с помощью MLPA, а у пациента есть клинические проявления СМА). Проводится для остальных 5% пациентов.

В случае, когда ни MPLA, ни секвенирование не помогли найти причину клинических проявлений, которые позволяют врачу заподозрить СМА или другое нервно-мышечное заболевание, врач может назначить исследование панели генов, мутации которых характерны для нервно-мышечных заболеваний.

Биологические образцы, пригодные для данного исследования:

Периферическая кровь;
Кровь плода;
Карты пятен засохшей крови.

Цитируемая литература:

1. Arnold ES, Fischbeck KH. Spinal muscular atrophy. Handb Clin Neurol. 2018;148:591-601

2. Cusin V, Clermont O, Gerard B, Chantereau D, et al. Prevalence of SMN1 deletion and duplication in carrier and normal populations: implication for genetic counseling. J Med Genet 2003; 40

3. Kolb et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Dec;82(6):883-891

4. Prior et al. Spinal Muscular Atrophy. GeneReviews®. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018

5. Schouten JP, McElguun CJ, Waaijer R, Zwijnenburg D, et al. Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplification. Nucleic Acids Res 2002; 30: e57.